中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，赛诺菲（Sanofi）在中国提交的度普利尤单抗注射液（dupilumab，英文商品名Dupixent）新适应症上市申请，被CDE拟纳入优先审评，拟定适应症为：用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的、6岁及以上且小于12岁的儿童和成人中重度特应性皮炎。

P681R：此突变在B.1.1.7中也有发现，该位点紧邻Spike蛋白的Furin酶切位点，P681R突变体可能促进S1/S2的形成，进而可能增强病毒的传播力。参考文献：1. Convergent evolution of SARS-CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave of COVID-19 in Maharashtra, India2. Neutralization of variant under investigation B.1.617 with sera of BBV152 vaccinees3. Possible link between higher transmissibility of B.1.617 and B.1.1.7 variants of SARS-CoV-2 and increased structural stability of its spike protein and hACE2 affinity。

此毒株在2020年10月已被报道，目前已在几十个国家检测到。结果发现相比野生型，E484Q突变使疫苗接种血清中和活性下降了6倍，L452R使血清中和活性下降了4倍。目前B.1.617已经演化出三个后代谱系，分别是B.1.617.1、B.1.617.2和B.1.617.3，它们的突变略有不同,并存在中和抗体敏感性降低的风险。科研人员对印度突变体的研究主要集中在Spike蛋白的3个突变位点：E484Q：有科学家认为E484Q类似于在P.1（巴西）和B.1.351（南非）中的E484K，但目前E484Q是否增加了Spike蛋白与ACE2的结合有待进一步研究。这些突变株要么增加了病毒传播效率，使其成为各个国家和地区的主导毒株，要么存在一定的免疫逃逸，使现有疫苗或抗体药物的疗效降低。

在本期讲座中，特邀请义翘神州的产品经理杨滨博士为大家介绍突变株的相关特点，以及疫苗、诊断及治疗相关研究进展，结合实际案例分享我们的病毒产品研发策略，以便能够为科研人员提供更高效、更快捷的实际支持。而E484Q和L452R的双突变使血清中和活性只下降了4倍，和仅含L452R单一突变的假病毒的中和活性相当。目前，GSK3326595已被应用于临床I期的液体瘤和实体瘤试验。

且随着这种创新难度的加大，风险与估值也在同步加大，创新的竞争点也在不断地向前推进。1、PRMT5的大背景~表观修饰表观修饰，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。这些均提示，PRMT5是一个治疗癌症的潜在靶点。另，GSK3326595对p53野生型和突变型的肿瘤细胞抑制效果有显著差别。

精氨酸甲基化，是组蛋白甲基化的一种，是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一，主要受PRMT基因家族调控。PRMTs可以将S腺苷甲硫氨酸(AdoMet/SAM)上的甲基基团转移到蛋白质精氨酸侧链的胍基氮原子上，生成甲基化精氨酸。

机制上，GSK3326595通过干扰PRMT5/MEP50的功能，影响细胞内剪切、RNA加工、转录和翻译等相关基因的甲基化修饰，调节细胞内RNA的稳态。图2.2 PRMT5在人类肿瘤中的生物学特点（图片源：Biomedicine Pharmacotherapy 114 (2019) 108790）3、PRMT5抑制剂的开发除本次AACR年会重点介绍的GSK-3326595外，进入到临床阶段的品种还有JNJ-64619178、PF-06939999，等。PRMTs主要包括9种亚型：分别为I型（PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成MMA和ADMA）、II型（PRMT5、9，主要催化生成MMA和SDMA）和III型（PRMT7，主要催化生成MMA）。并在本年的AACR年会报出积极的数据。

PRMTs又以三种不同的形式调控精氨酸甲基化：单甲基精氨酸(MMA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)甲基化。GSK3326595对多种肿瘤的抑制效果，发现对乳腺癌、AML和骨髓瘤的抑制效果最佳。后进一步确定，DS-437是PRMT5PRMT7的双特异性抑制剂，它能抑制细胞中PRMT5底物发生对称二甲基化，而对其他29种人类蛋白质、DNA和RNA甲基转移酶没有活性。在白血病中，HLCL-61可通过抑制PRMT5的活性而增强miR-29b的表达，进而激活多种下游通路。

细胞核内，PRMT5可与染色质重塑复合体SWI/SNF及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶(NuRD)形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。图3.1 PRMT抑制剂关键开发时间表（图片源：Trends in Molecular Medicine, 2019）NO1： SAM类似物2015年，通过共晶学数据发现了SAM类似物DS-437，可与PRMT5的谷氨酸形成氢键而结合，进而抑制它与SAM结合。

组蛋白修饰又主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化四种类型。AACR年会报道的PRMT5 究竟有多大潜力？ 2021-04-29 12:02 · angus PRMT5靶点前景如何？ 前不久，2021年AACR年会给肿瘤行业带来了最新的研究进展报告，部分领域形成了突破性的进展，如PRMT5靶点，被认为是另一个重要的风口。

图2.1 PRMT5基因表达突变图谱（图片源：CNKI）研究发现，PRMT5在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌，等。GSK3326595还可抑制癌基因的表达，并重新激活抑癌基因。同时，研究较为广泛的还有早期的SAM类似物（DS-437）、CMP衍生物，等等。实际上，当前对于PRMT5的作用机制还是不够明确。NO3： GSK33265952019年，发现GSK3326595可以与PRMT5/MEP50复合体形成共晶，抑制其甲基转移酶的功能。绝大多数研究显示，PRMT5是一个致癌基因，部分证据证明其在肿瘤细胞中存在高表达的特点。

那么，该靶点当前是否已经满足了靶点的成药特点？其抑制剂是否已具备成药的潜力？请看本稿件。NO2： CMP衍生物同是2015年，从包含10000种CMP的Chem Bridge CNS-Set文库中预测出8种可与PRMT5的SAM和精氨酸结合口袋相嵌合的小分子化合物，进一步细胞实验筛选出CMP5可特异性地抑制PRMT5的酶活性。

2016年进一步优化CPM5结构，合成出世界上首个具有口服活性的PRMT5小分子抑制剂EPZ015666。那么，在这种研发进展下，国内药企是否有必要follow，又是否有能力follow，已经是中国早期创新品种不得不面对的共性问题。

图1.1 PRMT的催化功能细胞过程（图片源：Trends in Molecular Medicine, 2019）2、PRMT5~家族中研究火热PRMT5，作为主要的II型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白，进而调控众多的生命过程。而且它与PRMT5/MEP50复合体结合的特异性远高于其他20种甲基化转移酶(如PRMT9)。

后在CPM5基础上通过结构优化得到抑制效果更佳的HLCL-61。4、小结综上，就是PRMT5靶点开发的大背景，及其抑制剂的开发状态。该复合体由剪切体Sm蛋白、PRMT5、pICln和WD重复蛋白(MEP50/WD45)组成，PRMT5甲基化Sm蛋白进而调控剪切体的活性和下游基因的表达。淋巴瘤中，CPM5可抑制由EBV病毒驱动的B细胞永生化癌变，并重新激活抑癌基因PTPROt的表达。

在淋巴瘤细胞系种，GSK3326595会使癌基因MDM4丢失第6外显子，丧失对p53通路的抑制作用，进而恢复p53通路的抗肿瘤活性新公司在北美、亚太、欧洲和拉丁美洲的服务能力将与各大领先的合同研究组织（CRO）所提供的世界级服务展开正面竞争。

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